Call of Juarez: Bound in Blood je pokračování westernové střílečky s bratry McCallovými, kteří se vydávají v aztéckých ruinách v Mexiku hledat zlato. Jejich dovednosti nejsou však pouze v hledání zlata, umějí totiž výjimečně zacházet s kolty a nikdo proti nim nemá šanci. Můžete si vybrat, zda budete hrát za Raye nebo Thomase, každý z nich má svůj styl boje, specifické vlastnosti (laso, dynamit) i zbraně. Pokud chcete dosáhnout kýženého cíle, musí bratři držet při sobě.