Pokračování sci-fi ságy Mass Effect, které obrací hráčovu pozornost na novou hrozbu, která zmítá lidskou rasou. Tisíce kolonií mizí beze stopy a tajná organizace Cerberus má za to, že by se mohlo jednat o téměř neznámou mimozemskou rasu Hledačů. Jejich zájmy jsou tajné, lidé ale mizí dále a tak je třeba povolat do akce jediného člověka, který by mohl sebevražednou misi dokonat. Kapitána Johna Sheparda z Normandie.